干细胞药物盐霉素能够诱导结直肠CSCs的凋亡2021-11-26 08:57:10
据统计,结直肠癌的发病率每年在全球范围内呈不断上升的趋势,每年约65.5万人死于结直肠癌, 虽然早期结直肠癌预后较好, 5年生存率约为90％, 但转移性结直肠癌预后不良, 5年生存率低至15％. Wnt信号通路负调节因子APC的缺失和突变是结直肠癌的主要标志之一,近年来通过高通量测序进一步明确了结直肠癌中的APC和β-catenin的突变, 同时揭示了其他新的与Wnt通路相关的基因突变如Axin1, Axin2.Klose等人通过结直肠癌小鼠动物模型研究盐霉素的药理作用, 发现盐霉素通过抑制Wnt/β-catenin信号通路, 降低Wnt靶基因纤连蛋白, Lgr5和CD133的表达, 显著抑制肿瘤细胞的增殖和迁移能力, 并诱导肿瘤细胞的死亡. β-catenin在胞质聚集进入细胞核内, 与转录因子TCF/LEF1结合促进下游靶基因的转录。最近, Wang等发现,盐霉素通过阻断CRC细胞中β-catenin/TCF复合物的形成, 抑制Wnt信号通路, 进而降低Wnt靶基因的表达, 另外, 利用结直肠干细胞异种移植模型, 证实盐霉素通过下调CSC相关Wnt靶基因（LGR5, CD44, Sox2）的表达,显著抑制由CD44highCD133high结直肠CSCs导致的肿瘤生长. 这些研究结果证实了盐霉素的抗结直肠癌作用, 在Wnt信号通路相关基因突变的结直肠肿瘤中, 该药表现出很好的临床应用前景. 为了进一步改进盐霉素的生物利用度, 该团队利用纳米结晶技术发展了一种盐霉素-纳米结晶颗粒的口服制剂, 相较于盐霉素本身, 盐霉素-纳米结晶具有较好的水溶性、较强的细胞膜穿透能力、较强的Wnt/β-catenin信号通路的抑制活性, 经口服进入动物体内后, 明显富集于动物肠道, 表现出更强的抗结直肠肿瘤作用. Klose等人对盐霉素的烯丙基C20羟基进行化学修饰, 合成出比天然结构更具有细胞毒活性的衍生物. 研究发现, 盐霉素C20-O-酰基衍生物在较低浓度下能够诱导结直肠CSCs的凋亡, 并抑制其迁移。
出自《抗肿瘤干细胞药物盐霉素对Wnt/β-catenin信号通路的抑制》作者黎莹斯,刘博昕,孙琦。
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