mTOR蛋白已经成为了目前抗肿瘤干细胞研究的重点，它在肿瘤细胞的生长、增殖、分化和凋亡进程中占有的主要作用已经被大众认知，对各种恶性肿瘤的转移和复发产生的决定性影响也被科学家们研究。mTOR信号通路与肿瘤的相关致病机制的提出，为我们更好的以mTOR 蛋白为研究对象，以肿瘤干细胞为靶点的药物设计提供了正确有效的策略。小分子 ATP 竞争性 mTOR 抑制剂改善了一代肿瘤抑制剂的缺点，正在被大量的生产与开发，它的出现改变了一贯的设计思路，为以后更新颖的药物问世奠定了基础。本课题在参考已报道的相关合成文献基础上，以 2,4.6-三溴苯胺为原料经环合、Buchwald-Hartwig交叉偶联反应、Suzuki偶联等 7 步反应合成苯并噻唑类化合物 9 个；以 2,6-二氯嘌呤为原料，经Buchwald-Hartwig 交叉偶联反应、光延反应、Suzuki偶联等5步反应合成嘌呤类化合物17个，在新合成的 26 个化合物中挑选16个化合物进行了 mTOR 酶活性测试，初步总结出相关化合物的构效关系。
 

我们发现，苯并噻唑环即使改接柔性侧链，以增加分子与蛋白的结合，但是活性测试结果显示这一类化合物对mTOR酶的抑制活性没有达到预期效果。相反，通过进一步筛选合成出的嘌呤环类化合物，因为含有的氢键受体能很好的与氨基酸残基结合，使得化合物整体的活性得到了较大改善，其中有些化合物活性接近阳性药，这也符合我们最初的设计思路。
 

小分子ATP-竞争性mTOR通路抑制剂进行了初步的基础研究，由于目前合成的化合物数量有限，而且只进行了简单的mTOR酶活性评价，还不能得出确切的结论。后续的研究将会重新筛选出酶活较好的分子结构，进一步合成更多的化合物，并利用肿瘤细胞或者肿瘤干细胞对该类化合物进行生物活性评价，以测得其更广泛的抗肿瘤效果。
 

出自《抗肿痛干细胞药物研究－ｍＴＯＲ抑制剂的设计与合成》 作者刘夏玲。