表观遗传重编程促进巨噬细胞的抗炎激活2025-01-10 08:32:00
α-酮戊二酸、2-羟基戊二酸、琥珀酸、富马酸、S-腺苷甲硫氨酸、乳酸、衣康酸均是诱导训练免疫的关键代谢物。α-KG可介导表观遗传重编程促进巨噬细胞的抗炎激活。同时，2-HG、琥珀酸盐和富马酸盐均是α-KG的衍生物。其中富马酸甲酯可增强促炎症基因IL-6和TNF-α启动子的甲基化。大多数情况下，SAM通过调节其浓度对组蛋白和DNA甲基化产生潜在影响。研究证明，SAM和半胱氨酸通过调节人类肝脏中组蛋白甲基化的数量从而改变基因转录。乳酸堆积导致组蛋白乳酸化进而调控炎症基因表达。研究证明，LPS刺激小鼠巨噬细胞增加乳酸的积累后，乳酸与组蛋白上的赖氨酸残基结合，参与维持细胞平衡状态的基因的表达。衣康酸通过抑制IL-1β的产生和激活红细胞相关因子与NF-KBzeta的负调节因子抑制炎症表达，同时通过抑制琥珀酸脱氢酶来调节训练免疫。固有免疫细胞的训练免疫过程中，存在对糖酵解途径，三羧酸循环，以及脂质合成等代谢途径的重排。激活的免疫细胞中糖酵解途径表达上调，例如LPS激活的M1巨噬细胞和树突状细胞，效应T细胞和自然杀伤细胞。提升糖酵解途径不仅能在炎症条件下快速产生能量，还利于为其他生物合成途径提供底物。
三羧酸循环过程中存在循环的中断，主要目的是允许过量的柠檬酸进入其他代谢途径合成琥珀酸促进炎症。同时，促炎刺激产生衣康酸，抑制琥珀酸脱氢酶的酶功能，进一步导致琥珀酸的积聚。这引起三羧酸循环的第二次中断。训练免疫中，髓系细胞激活胆固醇合成途径，但其目的并非合成胆固醇本身，而是生成甲羟戊酸。有实验指出，人类单核细胞在暴露于甲羟戊酸24h后形成训练免疫表型，并观测到H3K4me3的富集。
出自《细胞的训练免疫在免疫疾病中的作用及进展》作者:袁润达，卢芳，刘树民。
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