主因子具有改变细胞命运的潜力2025-02-25 09:51:58
这种现象最早是Robert L. Davis等人发现在成纤维细胞中过表达因子MYOD1可以将其转化为肌母细胞。这一发现拓宽了人们对细胞命运的理解，表明特定细胞类型的形成可能仅由少数一个或几个关键基因所决定。由此可见，调节细胞特性的主因子具有改变细胞命运的潜力。2005年Annalisa Buffo发现在小鼠中风后脑内胶质细胞Olig2上调明显，使用逆转录病毒敲除Olig2后可以产生未成熟的神经元，尽管他并未观察这些神经元是否最终成熟，但这一惊人的发现让人们看到了内源性神经元修复的可能。随着各种体内外研究的进展，2013年人们发现在星形胶质细胞过表达SOX2可以将其转分化为未成熟神经元，数量多达2万个细胞/只小鼠，使用了严格的谱系追踪手段证实这些未成熟的神经元来源于星形胶质细胞而非NG2细胞、神经元或神经干细胞。星形胶质细胞过表达NeuroD1转分化为神经元的效率高达90％，且这些神经元能够成熟，具备动作电位，甚至在阿尔兹海默症的小鼠模型中也能实现。这些发现让人们真正意识到内源性重编程作为大脑神经再生修复的潜力。将胶质细胞在体直接转分化为多巴胺能神经元便成为治疗 PD 的另一潜在策略。早在2011年，科学家筛选已知的多巴胺能神经元发育分化的关键基因，发现体外使用 Ascl1、Lmx1a、Nurr1三因子可以将成纤维细胞转分化为多巴胺能神经元，这一效应在体外培养的星形胶质细胞也成功复现。2015年和2017年瑞典科学家通过腺相关病毒将这三个因子递送到6-OHDA 模型小鼠纹状体和黑质，成功实现了NG2细胞与星形胶质细胞向多巴胺能神经元的转分化。
同年，另一研究团队采用了Ascl1、Lmx1a、NeuroD1以及miRNA218（简称ALNe218）四种因子的组合，在6-OHDA模型小鼠的纹状体内成功诱导星形胶质细胞转化为成熟的多巴胺能神经元，并且观察到了对疾病症状的显著改善。几乎同时，韩国的一项研究也报告了相似的结果，他们通过结合Ascl1、Lmx1a、Nurr1和Pitx3（简称APLN）四种因子与磁场的作用，实现了类似的效果。
出自《帕金森病细胞替代治疗的现状及进展》作者:陈洁纯 黎明涛 马珊珊.
下一篇： 星形胶质细胞转分化多巴胺能神经元的可行性
