KMT2A融合蛋白的表观遗传调控与AML靶向治疗策略2025-05-30 08:51:30
急性髓系白血病是一组造血干细胞克隆性增殖失调的血液系统恶性疾病，具有高度异质性，其特征为骨髓和外周血中未成熟髓系前体细胞的累积和扩增。AML是成人急性白血病中最常见的类型之一，约占每年新发白血病的35％，占成人急性白血病的80％。赖氨酸甲基转移酶2A基因，也称为混合谱系白血病基因，最早在1991年被发现和命名，5％~11％成人AML患者伴随KMT2A重排，其通过基因的断裂和重组形成新的融合基因，所编码的融合蛋白具有转录激活功能，能够招募其他共激活因子，促进下游靶基因的表达，进而导致细胞异常增殖和存活。伴有KMT2A重排的AML具有独特的生物学特性和临床特征，根据2024年NCCN指南，其预后中等或不良，常规的柔红霉素联合阿糖胞苷“3+7“方案化疗缓解率低，复发率高，仍需探索更精准有效的治疗方法。KMT2A基因位于人类11号染色体长臂23区，由90343个碱基和37个外显子组成，编码的蛋白质属于KMT家族。KMT催化甲基从s-腺苷蛋氨酸转移到组蛋白尾部的赖氨酸残基上，KMT通常修饰单个组蛋白上的1个或2个赖氨酸。
KMT2A编码的蛋白质产物在翻译后被苏氨酸天冬氨酸蛋白酶1切割成2个不同的多肽，这2个多肽分别通过FY富集N端结构域和FY富集C端结构域连接组装在一起，成为完整的活性蛋白。蛋白的C端含有TAD、WID和SET结构域等，SET结构域靶向组蛋白H3第4位赖氨酸残基，参与H3K4单、双、三甲基化，基于甲基化状态和位置的不同，赖氨酸可激活或抑制染色质转录。
KMT2A编码的蛋白质产物在翻译后被苏氨酸天冬氨酸蛋白酶1切割成2个不同的多肽，这2个多肽分别通过FY富集N端结构域和FY富集C端结构域连接组装在一起，成为完整的活性蛋白。蛋白的C端含有TAD、WID和SET结构域等，SET结构域靶向组蛋白H3第4位赖氨酸残基，参与H3K4单、双、三甲基化，基于甲基化状态和位置的不同，赖氨酸可激活或抑制染色质转录。
出自《KMT2A重排急性髓系白血病的研究进展》 作者:李佳欣，陶善东，于亮.
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