KMT2A基因重排导致白血病发生的表观遗传学基础2025-06-03 08:34:23
蛋白的N端含有AT-钩结构域、CXXC域、MBD和SNL等，具有识别和结合相关组蛋白甲基化标记的能力。KMT2A单独作为甲基转移酶时活性较低，通过与WDR5、RBBP5、ASH2L、DPY30、Menin和HCF1组成KMT2A蛋白复合物可发挥最佳H3K4甲基转移酶活性，维持下游HOX基因的表达。在婴儿期，KMT2A促进造血干细胞的分化，在成人体内，KMT2A参与维持血细胞更新。KMT2A-r主要发生在1岁以下急性淋巴细胞白血病患儿和中青年AML患者中，主要包括两种类型，第1种是染色体内部结构异常，包括基因内部缺失、基因部分串联重复或全基因重复；第2种是染色体易位导致位于染色体11q23的KMT2A基因和其他染色体上的基因重组，产生KMT2A融合基因，从而生成融合蛋白与DNA或染色质结合，诱导造血干细胞和祖细胞转化进而导致白血病。KMT2A-r的致癌性被归因于KMT2A的N端与易位伙伴基因的C端融合，这些融合损害了KMT2A的正常功能，并通过募集表观遗传多蛋白复合物导致异常转录激活。Meyer等开展的一项全球多中心涉及3401例KMT2A-r急性白血病患者的研究显示，在目前发现的TPG中，有6种在KMT2A-rAML中最常见，包括MLLT3、MLLT10、ELL、AFDN、MLLT1和MLLT11，6种TPG与KMT2A-PTD共占所有病例80％以上。
HOX基因，特别是HOXA9和HOXA10，是KMT2A融合蛋白的主要靶点。被上调表达的HOX基因与辅助因子基因MEIS1及PBX3一起，在造血干细胞和携带KMT2A易位祖细胞的转录重编程中发挥重要作用，导致细胞分化受损和对DNA损伤抑制剂的抗性。此外，易位导致的MYC基因的表达也通过驱动细胞增殖和存活来促进KMT2A-r介导的白血病发生。
出自《KMT2A重排急性髓系白血病的研究进展》 作者:李佳欣，陶善东，于亮.
