Menin抑制剂联合治疗策略在白血病中的协同机制2025-06-03 08:40:12
Wang等报道了ziftomenib最新临床试验结果，自2019年9月12日—2022年8月19日，共83例伴有KMT2A-r或NPM1-m的r/rAML患者接受50~1000mgziftomenib治疗，在这项Ⅰb期试验中，使用200mg剂量水平治疗的KMT2A-rAML患者无应答报告，在剂量提高至600mg时，18例成人KMT2A-rAML患者CR+CRh率为11％。Menin抑制剂与其他药物联用的研究也正在逐步开展，临床前研究表明，ziftomenib联合venetoclax/azacitidine治疗KMT2A-rAML异种移植小鼠可诱导持久缓解，ziftomenib与selinexor联合可协同抑制KMT2A-rAML细胞系的生长。鉴于目前研究所示的单药治疗活性，ziftomenib与化疗药物或FLT3抑制剂联合开发可能为KMT2A-rAML患者提供更多的临床益处，有待进一步探究。此外，有研究发现免疫调节酰亚胺类药物间接靶向的转录因子Ikaros与KMT2A/Menin、MEIS1以及1个涉及HOXA10、MEIS1和Ikaros的广泛造血转录复合体表现出显著的功能协同性和广泛的染色质共占用。在KMT2A-rAML细胞系MOLM13和MV411中，Menin结合的转录起始位点与Ikaros共占率分别为62.0％和85.2％，Ikaros结合的增强子与MEIS1共占率分别为81.4％和62.8％。
通过评价Menin抑制剂VTP-50469和IMiD在KMT2A-rAML细胞系以及小鼠模型中联合治疗的疗效，研究者证明了Ikaros降解和Menin抑制的结合有效地破坏了促进白血病发生的转录网络，协同杀伤白血病细胞，为快速临床转化提供了机会。DOT1L抑制剂：DOT1L是唯一特异性靶向核小体H3K79进行单、二或三甲基化的组蛋白甲基转移酶，参与多种生物过程，包括基因转录、异染色质形成和DNA损伤反应。
出自《KMT2A重排急性髓系白血病的研究进展》 作者:李佳欣，陶善东，于亮.
