KMT2A-r AML新型治疗靶点的研究进展与转化潜力2025-06-03 08:41:58
KMT2A融合蛋白和DOT1L之间的相互作用已被证明可以促进转录延伸和异常募集DOT1L至KMT2A融合蛋白靶基因，促进KMT2A-rAML发生发展。目前研究者们已合成了多种DOT1L酶抑制剂，其中只有pinometostat进入临床试验阶段，但临床效果不佳。2012年9月—2015年10月，共有51例r/r急性白血病成年患者入组，包括42例KMT2A-r患者，最后仅有2例达到CR，其中1例为KMT2A-r患者。数据表明，对于大多数r/rKMT2A-r白血病的成年患者，pinometostat单药治疗获得的DOT1L抑制水平不足以实现临床获益。随着组合干预的靶向治疗方法在白血病治疗中引起了越来越多的关注，药物联合应用的研究正逐步开展。研究表明pinometostat与Menin抑制剂、LSD1抑制剂、传统化疗药物、Bcl-2抑制剂等联合治疗效果优于单药治疗，pinometostat联合传统化疗药物治疗KMT2A-rAML临床试验正在进行中。未来DOT1L抑制剂需要进一步优化，同时DOT1L降解剂作为新兴的治疗策略也值得进一步探索。
目前，潜在治疗靶点的临床前研究正在广泛开展中，研究主要集中在KMT2A活性蛋白结构、KMT2A-rAML上下游调控模块和转录调节因子，包括WDR5、CK2、Taspase1、SET-PP2A、IRF8/MEF2D、LSC增强子、FBXO22、LIN28B、IL3RA/CD123、ZNF521、MBNL1、HDAC等，为深入理解KMT2A-rAML发病机制和开发治疗策略提供了重要线索。
出自《KMT2A重排急性髓系白血病的研究进展》 作者:李佳欣，陶善东，于亮.
