地中海贫血病理机制与临床治疗现状分析2025-06-05 08:44:08
地中海贫血患者的珠蛋白链比例失衡，过剩肽链的包涵体造成氧化应激环境，导致红细胞损伤、溶血以及骨髓腔扩大等病理变化。输血依赖型地中海贫血患者血红蛋白合成严重不足，需定期输血，易出现继发性铁过载，长期沉积将损害心、肝、胰等器官。临床上通过体征、区域调查、家族史和血液学检查快速筛查并诊断地中海贫血。目前，定期输血和祛铁治疗是TDT患者的主要治疗手段，但仅能维持生存和缓解症状。TDT患者需每2~5周输血1次，维持血红蛋白水平在95~105g/L，终生治疗花费400~700万元人民币。allo-HSCT是如今国内唯一能够治愈TDT的手段，由于移植成本高、年龄限制、全相合配型困难、移植后移植物抗宿主病和长期依赖免疫抑制剂等局限性，仅不到10％的患者真正获益。作为全球患者最多的单基因遗传病，血红蛋白病是基因治疗的理想对象。不同于allo-HSCT，基因修饰HSCT无需供体捐献及异体移植，克服干细胞资源短缺、配型困难及免疫排斥等问题。由于重型α-地中海贫血受累胎儿难以存活，故α-地中海贫血的研发投入较少，现今开展的基因治疗临床试验多针对β-地中海贫血。
地中海贫血基因治疗现有2种技术路线：①基因添加。慢病毒载体导入功能正常的β-珠蛋白编码基因，恢复成人血红蛋白表达。以BluebirdBio公司研发的Zynteglo™为代表性药物。②基因编辑。利用CRISPR-Cas9破坏γ-珠蛋白的转录阻遏蛋白B-细胞淋巴瘤因子11A的红系增强子区域，产生高水平胎儿血红蛋白替代HbA。代表性药物为CRISPRTherapeutics和VertexPharmaceuticals研发的Casgevy™。
出自《地中海贫血基因治疗研究进展及思考》 作者:高欣洁，刘艳，王大威.
