CRISPR基因编辑疗法Casgevy™的临床突破与技术迭代2025-06-05 08:47:20
首个基于LVV的β-地中海贫血基因治疗药物Zynteglo™于2019年6月、2022年8月先后获得欧盟药物管理局与美国食品和药物监督管理局的上市许可，用于治疗≥12岁非β0/β0基因型的TDT患者。OTL-300采用骨内输注自体HSC疗法，Ⅰ/Ⅱ期试验中3例患儿摆脱输血依赖，并完成安全性和疗效的长期跟踪研究。国内多家公司的LVV转导自体HSC产品已完成研究者发起的临床研究，获批临床试验默示许可并启动Ⅰ期临床试验，如HGI-001、KL003、BD211、GMCN508B。这些进展标志着基因添加技术从实验室向规模化临床应用的跨越。Casgevy™是全球首款CRISPR/Cas9基因编辑疗法，2024年1月获FDA批准上市，Ⅲ期临床试验中52例受试者正在接受15年的长期随访。与CTX001作用机制相似的还有基于锌指蛋白酶的ST-400，以及国内2款产品ET-01和BRL-101。破坏γ-珠蛋白启动子的BCL11A结合位点，也是重启HbF的策略，例如基于Cas9的RM-001、基于AsCas12a的EDIT-301、基于腺嘌呤碱基编辑器的BEAM-101，以及基于变形式碱基编辑器的CS101。
外源性血红蛋白β亚基基因表达水平受患者异质性、转导效率、表达盒设计等限制，临床研究表明年龄、基因型、输血频率及铁过载程度显著影响治疗后β-珠蛋白表达水平。如在Zynteglo和KL003的试验中，病情较重的β0/β0患者仅部分TI；在HSC增殖分化时基因座控制区调控的血红蛋白β亚基基因可能逐渐沉默，而无法实现终生治愈。
出自《地中海贫血基因治疗研究进展及思考》 作者:高欣洁，刘艳，王大威.
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