基因治疗载体与碱基编辑技术在血液疾病中的应用进展2025-06-06 08:25:39
AAV6对HSC亲和力强，可装载全长HBB或核心部分，而整合酶缺陷型LVV、腺病毒及单链寡核苷酸等容量更大，可替代AAV6。已实现ssODN或AAV6靶向启动子BetaPr或内含子IVS-I插入HBB序列，LVV-SSO包装工程化U7snRNA后长期表达，Cas9/AAV6靶向血红蛋白α亚基启动子以全长HBB替换HBA1或HBA2序列，Cas9/AAV6破坏BCL11A结合位点并引入诱导HbF表达的多个HPFH突变。然而，GraphiteBio公司基于UltraHDR平台治疗SCD的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中出现不良事件，β-地中海贫血GPH102产品IND也被搁置。碱基编辑器由dCas9或nCas9融合脱氨酶组成，有ABE和CBE两类，仅引入单碱基且无需DNA模板，不诱导DSB从而极大减少DDR，相较于HDR具有更高的编辑效率。正序生物CS-101针对BCL11A结合位点进行C→T替换，已实现首例地中海贫血患者治愈。经脱氨酶改造的新一代BE，如hA3A-BE3、YEEBE4max及ABE8等编辑窗口改变且精确度提高。引导编辑器能够以pegRNA为模板替换所有组合的碱基，比BE更灵活、更具特异性，已用于校正小鼠模型的IVS2-654突变，编辑效率达到14.29％。
目前上市的基因修饰HSC产品，均采用体外修饰自体HSC后回输的方式。移植前患者需接受清髓性预处理，患者不良反应多、耐受性差，尚存在感染、继发肿瘤、长期并发症等风险。非清髓性方案毒性较小，如药物偶联c-Kit单抗Briquilimab可使HSC清除率＞99％；CD117/LNP递送促凋亡因子PUMA mRNA、转染编码归巢受体CXCR4或生存因子BCL2mRNA等也可特异性清除HSC。
出自《地中海贫血基因治疗研究进展及思考》 作者:高欣洁，刘艳，王大威.
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