体内基因治疗在血液系统疾病中的应用现状与挑战2025-06-06 08:28:29
相较之下，体内基因治疗的流程更为简化、微创安全，仅在外周血动员后输注载体，显著降低HSCT治疗费用。AAV是当前应用最多的体内递送载体。已证实靶向神经系统、肝脏、视网膜、心脏等递送。但应用于血液系统仍面临一系列问题：仅4.7kb的容量较小，无法同时装载Cas9和转基因序列。持续表达Cas9导致频繁切割。在HSC中长期存在会触发p53介导的DDR。已应用于地中海贫血的体内递送载体是识别CD46受体的辅助依赖性腺病毒5/35++、细胞穿膜肽/聚合物纳米粒子-肽核酸。WANG等利用HDAd5/35++搭载SB100X转座酶和HBG基因，发现β-YAC小鼠中γ-珠蛋白水平达到10％~15％，并通过MGMT系统进行体内筛选和扩增；搭载SpCas9的Bi-modularHDAd-combo效果更显著，γ-珠蛋白提升至30％；HDAd5/35++递送PE5max，亦可显著改善SCD小鼠表型；HDAd5/35++递送BE，靶向BCL11A增强子或HBG1/2启动子调控γ-珠蛋白，在小鼠二次移植模型中仍稳定表达。
HSC大规模扩增与干性维持是基因治疗中的关键一环，HSC数量不足往往导致移植失败。HSC干性即自我更新和多系分化能力，骨髓niche调控HSC干性维持、衰老、恶性转化等命运，涉及细胞内/外调控因子、能量代谢和蛋白质稳态等尚未明确的复杂机制。HSC体外扩增目前面临诸多挑战：培养体系亟需优化。以往仅在血清白蛋白基础上添加干细胞因子、血小板生成素等支持HSC扩增的细胞因子组合，仅能维持短暂且效果微弱。
出自《地中海贫血基因治疗研究进展及思考》 作者:高欣洁，刘艳，王大威.
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