LSH基因在DNA修复与肿瘤发生中的双重作用机制2025-06-30 08:25:03
尽管LSH参与DNA修复和基因组稳定性维持，但这些蛋白质在调节特定步骤和DNA修复途径中的分子功能尚不清楚。LSH缺陷细胞可以表现出基因组不稳定性增强、细胞衰老加剧以及对基因毒性药物敏感性升高等，这些表型通常与DNA修复通路功能障碍相关。LSH突变会导致罕见的免疫缺陷-着丝粒不稳定-面部异常综合征，表现为免疫缺陷、发育缺陷和智力障碍。此外，LSH在血液系统恶性肿瘤、乳腺癌、食管腺癌、肺癌和卵巢癌等肿瘤中也存在调控异常，并与总生存期呈负相关。铁死亡是一种与代谢相关且受调节的新型细胞程序性死亡，其主要特征为细胞内铁催化活性氧引发的脂质过氧化反应，表现为脂质过氧化物蓄积与氧化还原失衡导致细胞死亡。铁死亡主要通过两条核心通路发生：外源性/转运蛋白依赖通路（如溶质载体家族7成员11、溶质载体家族38成员1、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和转铁蛋白受体等）和内源性/酶调控通路（如酰基辅酶A合成酶长链家族成员4、花生四烯酸脂氧合酶、谷胱甘肽过氧化物酶4、细胞色素p450氧化还原酶、三磷酸鸟苷环化水解酶1、一氧化氮合酶及线粒体相关凋亡诱导因子2等），该过程的核心在于多不饱和脂肪酸及其磷脂容易在酶促和非酶促反应作用下发生氧化。
LSH在非小细胞肺癌中表达增加，其过表达抑制了肺癌细胞铁死亡。研究发现egl-9家族缺氧诱导因子1和c-Myc通过抑制缺氧诱导因子1α直接激活LSH的表达，被诱导表达的LSH与WD重复域蛋白76相互作用进而上调包括激活包括葡萄糖转运蛋白1在内的脂质代谢相关基因，以及铁死亡相关基因硬脂酰辅酶A去饱和酶1和脂肪酸去饱和酶2。
出自《LSH调控肺癌发生发展的分子机制及研究进展》 作者:高亚，张雪纯，陈睿鹏，
