剪接因子突变与GNAS异构体在MDS发生中的作用2025-07-02 09:00:07
染色体9p21位点包含多个肿瘤抑制基因，其同源或杂合性缺失与MDS类疾病、骨小梁异常和骨髓纤维化有关。U2AF1和SRSF2等剪接因子的突变是MDS中最主要的一类突变。GNAS基因主要编码Gαs蛋白，其属于刺激性G蛋白α亚基。突变型U2AF1和SRSF2的错误剪接产生了GNAS基因的长异构体，编码超活性的刺激性Gαs蛋白的长形式，Gαs-L可能与热点突变的Gαs激活协同作用，热点突变主要激活典型的cAMP/PKA效应通路，而Gαs-L则导致ERK通路的激活，从而导致MDS发生。SF3B1是一种剪接因子，在RNA剪接过程中起着关键作用，SF3B1剪接因子突变是MDS中最常见的突变之一。SUGP1也是一种剪接因子，与SF3B1存在相互作用，对于剪接体的正确组装和功能发挥有重要作用。先前的研究表明，SF3B1突变会破坏其与剪接因子SUGP1的相互作用，导致在RNA剪接过程中对隐性3‘剪接位点的异常使用。隐性3‘剪接位点的异常使用是SF3B1基因突变致癌的发病机制之一。最近研究发现，DHX15是一种RNA螺旋酶，在SF3B1突变破坏SF3B1与SUGP1的相互作用中，该RNA酶与SUGP1一起发挥作用，这项研究明确了SF3B1/SUGP1/DHX15轴，其中任何剪接缺陷都可能导致疾病的发生。
MAP3K7-p38-GATA1通路是细胞内一条重要的信号转导通路，有研究发现在SF3B1突变的MDS中，该通路与患者的贫血有关，并且确定了SF3B1突变的MDS患者发生重度贫血的机制是MAP3K7水平下降，从而导致p38MAPK失活，而p38MAPK失活可能导致p38下游靶标MAPKAPK2和HSP27失活， 从而下调GATA1，最终导致红细胞死亡。
出自《骨髓增生异常综合征发病机制的研究进展》 作者:高文娟，高俊杰，李琦曌
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